Ученые биофака и физфака МГУ выполнили цикл вычислительных экспериментов, изучив все варианты взаимодействия ключевого пионерного транскрипционного фактора SOX2 с нуклеосомой – комплексом ДНК и гистонов, формирующим базис хроматина. Результаты моделирования пролили свет на противоречивые данные последних лет: различия в предпочитаемых сайтах связывания SOX2 оказались напрямую связаны с подвижностью нуклеосомы, её способностью смещаться вдоль ДНК и формировать изгиб, необходимый для специфического контакта с малой бороздкой.
Работа выполнена в рамках Междисциплинарной научно-образовательной школы МГУ «Молекулярные технологии живых систем и синтетическая биология», а её итоги представлены в журнале «Биофизика».
Загадка пионерного фактора SOX2
Пионерные транскрипционные факторы – уникальные регуляторные белки, способные находить мишени даже на ДНК, плотно упакованной в неактивный хроматин вокруг гистонов. SOX2, один из самых изученных и значимых представителей этого класса, играет ключевую роль в формировании плюрипотентности, раннем развитии эмбриона и онкогенных процессах. Несмотря на обилие данных, оставалось неясным, почему SOX2 связывается с разными участками нуклеосомы в различных опытах и какие структурные особенности определяют этот выбор. Одни эксперименты указывали на центр нуклеосомы, другие – на края, третьи выявляли множество возможных позиций. Это несоответствие затрудняло интерпретацию из-за отсутствия единой объясняющей модели.
Моделирование МГУ: ключ к пониманию
Для решения этой задачи исследователи МГУ провели масштабное атомистическое молекулярное моделирование всех вероятных сайтов связывания на нуклеосомной ДНК. Ученые установили, что взаимодействие может происходить как без смещения ДНК относительно гистонового октамера, так и со сдвигом на одну пару нуклеотидов. В первом сценарии SOX2 стабильно связывается лишь в ограниченных позициях, что характерно для жестко зафиксированных нуклеосом регуляторных зон. Во втором случае – на более подвижных структурах – SOX2 образует стабильный комплекс в 14 различных позициях. Это объясняет появление неожиданных сайтов в экспериментах in vitro на "скользящих" ДНК-последовательностях.
Подвижность нуклеосомы – решающий фактор
Таким образом, исследователи впервые продемонстрировали, что видимая доступность нуклеосомы для пионерного фактора определяется её способностью перемещаться по ДНК. Работа также открыла новые перспективные точки связывания, ранее не изученные экспериментально.
Карта доступности и будущие открытия
«Наши результаты показывают, что предпочтения SOX2 зависят не только от его свойств и предпочитаемой последовательности ДНК, но и от локальной геометрии нуклеосомы и строгости её позиционирования. Фактически, мы создали детальную карту потенциальной доступности нуклеосом для пионерного фактора. Это важный шаг вперед в понимании того, как SOX2 и подобные факторы запускают клеточное перепрограммирование», – комментирует соавтор исследования, профессор биологического факультета МГУ Алексей Шайтан.
Информация предоставлена пресс-службой МГУ
Источник фото: ru.123rf.com
Источник: scientificrussia.ru
